社交障礙是一類與人類神經精神疾病相關度很高的行為障礙。目前研究表明許多核團和神經環路與社交行為相關，包括前額葉皮層、基底外側杏仁核、伏隔核、腦腹側被蓋區、外側韁核(The lateral habenula, LHb)等。LHb作為大腦的“反獎賞中心”，接收來自邊緣前腦和基底神經節的輸入，并主要靶向中腦單胺能神經調控系統。由于其特殊的解剖位置，LHb扮演著“樞紐”的角色，整合基于獎賞，感官和經驗的信息，調節各種動機，認知和運動過程，從而參與多種神經精神疾病的發生和發展。近年來，研究者發現LHb在社交行為中起著至關重要的作用。然而，LHb調控社交行為方面（如社交快感缺失癥）的分子和細胞機制尚不明確，這是理解社交快感缺失癥病理機制以及通過特定的治療靶點將目前的進展轉化為有效臨床治療的主要障礙。

2023年7月3日，蘇州大學神經科學研究所徐興順教授團隊與蘇州大學藥學院王光輝教授團隊合作的最新成果以“Tet2 acts in the lateral habenula to regulate social preference in mice”為題在線發表于國際期刊Cell Reports。

論文上線截圖

迄今，越來越多的研究表明外界環境應激可以通過基因表觀遺傳修飾進而對個體行為產生影響。最新研究證實羥甲基化是一種重要的去甲基化形式，十-十一轉位酶2(Ten-eleven translocation, Tet2)作為重要的羥甲基化催化酶，通過調控DNA羥甲基化修飾(5hmC)影響基因的轉錄。蘇州大學徐興順教授與王光輝教授領導的科研團隊對這一科學問題進行了研究探討。

研究團隊發現羥甲基化催化酶Tet2在小鼠的LHb高度表達，同時，選擇性干擾LHb的Tet2表達造成小鼠社交偏好障礙。通過對全基因組5hmC修飾測序結果分析，發現Tet2缺失誘導DhMRs (differential hydroxymethylated regions) 注釋的基因與神經元功能（突觸發育及投射）有關。

圖1：社交動物模型中Tet2缺陷小鼠具有顯著社交偏好障礙

為探究Tet2缺失對神經元活動的影響，該團隊利用微型化雙光子顯微鏡（FHIRM-TPM）檢測自由行為小鼠的活體Ca2+活動，發現Tet2缺失的小鼠LHb神經元鈣活動明顯增加，提示Tet2缺失增加LHb神經元活動。并進一步證明了Tet2通過調節自閉癥相關基因Sh3rf2的5hmC修飾，介導小鼠的社交偏好行為。

圖2：利用微型化雙光子技術揭示Tet2缺陷小鼠的LHb神經活性異常

本項研究首先提出Tet2依賴性表觀遺傳修飾影響了LHb的電活動而參與社交偏好行為的調控機制；而靶向Tet2或者其下游信號通路顯著改善了Tet2基因敲除小鼠的社交偏好障礙。該研究為社交行為障礙相關的神經精神疾病的治療發現了新的靶點。