01導讀

Th1和Th2細胞是T細胞研究的基礎，但科研人員一直困擾于為何阻斷Th1/Th2通路后，自身免疫性疾病的炎癥仍持續存在？

時間回溯到2005年，董晨教授在《Nature Immunology》期刊提出T細胞的第三個亞群——Th17細胞，以分泌IL-17為標志。這一發現打破了傳統Th1/Th2細胞理論對免疫反應解釋的局限，徹-底改寫免疫學教科書。

IL-17的發現不僅解決一直困擾科研人員的炎癥機制難題，還為自免疾病藥物開發開辟了新的研究方向。自2014年首-個IL-17A單抗司庫奇尤（Secukinumab）獲批以來，已有7款IL-17相關藥物獲批上市，用于治療銀屑病、強直性脊柱炎、化膿性汗腺炎等。

自免疾病是免疫系統誤將自身抗原識別為“入侵者”而引發的一類疾病，種類繁多，目前超過100種。靶向免疫細胞蛋白、細胞因子的生物制劑，以及蛋白激酶的小分子抑制劑，是自免疾病治療的常用藥物。

02 IL-17家族：免疫系統的“特種兵”

白介素17（IL-17）家族現在有6個結構相關的細胞因子組成：IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（即IL-25）和IL-17F。

IL-17受體由5種共享SEFIR結構域的亞單位組成，分別為：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE。IL-17RA是大部分受體的共同亞單位，CBAD結構域。

IL-17家族譜（源自文獻：doi: 10.1038/s41392-023-01620-3）

除了Th17細胞產生IL-17外，自然殺傷T細胞、CD8 T細胞、γδ T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、固有淋巴細胞等也能產生這類細胞因子。此外，有研究發現，髓細胞（如中性粒細胞）在炎癥信號的刺激下也可能產生IL-17。

IL-17家族成員既相互獨立又緊密協作，在免疫系統中扮演著多樣化的“角色”。IL-17分泌到細胞外后，與特定的受體（IL-17R）結合，從而進行信號轉導。

IL-17A和IL-17F這對家族“雙子星”結構相似度55%，是炎癥反應和自免疾病中的“主力軍”。它們以同源二聚體或異源二聚體的形式，與IL-17RA和IL-17RC受體復合物結合，激活下游信號通路，引發一系列免疫反應。

IL-17A在控制許多真菌和細菌感染方面具有不可替代的作用，但它也是許多自免疾病和炎癥性疾病中的關鍵致病細胞因子。IL-17F與IL-17A的功能有重疊之處，也有一些不同。例如在治療銀屑病時，同時阻斷IL-17A和IL-17F比單獨阻斷IL-17A更有效，但會增加口腔念珠菌病的發病率。

2019年董晨團隊發現孤兒受體IL-17RD直接結合IL-17A，而不是IL-17F或IL-17A/F二聚體，證明IL-17RD是IL-17A的功能性受體，有助于開發靶向策略來治療IL-17A相關的免疫疾病。

IL-17B和IL-17E（也稱為IL-25）主要通過IL-17RB受體發揮作用。IL-17B具有抗炎特性，可限制結腸和過敏性哮喘中的炎癥。而IL-17E可增強肺部的2型細胞因子和嗜酸性粒細胞反應，可能是介導過敏性氣道疾病的細胞因子。

IL-17C與IL-17RA/E復合物結合傳遞信號。在應對腸道病原體時，能夠促進促炎細胞因子和抗菌肽的產生。IL-17C還能促進肺部的中性粒細胞增多和炎癥基因表達。

IL-17D的功能還在探索中，初步研究表明它參與抗病毒免疫反應。2021年董晨團隊發現腸上皮細胞來源的IL-17D通過與受體CD93結合，在調節固有淋巴細胞功能并維持腸道穩態中發揮關鍵作用。

總之，IL-17家族成員是一類功能多樣的促炎細胞因子，在宿主免疫防御、組織修復、炎癥性疾病發病機制以及癌癥進展等重要過程中發揮著作用。IL-17已成為宿主抵御黏膜感染的關鍵細胞因子，同時也是多種自免和炎癥性疾病的主要致病細胞因子及藥物靶點。

03 IL-17：自免疾病的“幕后推手”

IL-17在炎癥過程中發揮重要作用。IL-17分泌失調會導致自免疾病和組織損傷。在自免疾病中，由感染或無菌炎癥引起損傷相關分子模式（DAMPs），激活先天免疫細胞，通過自身抗原、IL-1β或IL-23激活Th17、CD8 T、ILC3s、γδT17等細胞，促進IL-17的分泌。IL-17與TNF結合后作用于上皮細胞，進而促進炎癥。IL-17還激活促炎細胞因子和MMPs的產生，這些物質介導組織損傷和炎癥，進而導致自免疾病發生。

IL-17介導自免疾病的分子機制（源自文獻：doi: 0.1038/s41577-022-00746-9）

多種自免疾病的發生發展與IL-17相關，如銀屑病、類風濕性關節炎、多發性硬化癥、系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、炎癥性腸病、克羅恩病等。

IL-17在相關自免疾病中作用機制：

1銀屑病（Ps）

IL-17在銀屑病及銀屑病關節炎的病理過程中具有明確的作用。Th17細胞存在于皮膚病變的真皮層，識別由CD1a呈遞的自身脂質抗原后介導皮膚炎癥。在銀屑病關節炎患者的滑液中存在多種分泌IL-17的細胞。IL-17RA可增強IL-17反應，已被確定為銀屑病和強直性脊柱炎的風險因素。IL-17E在銀屑病患者的病變皮膚中含量豐富，注射IL-17E會引發皮膚炎癥。IL-17E通過激活STAT3轉錄因子，促進角質形成細胞的增殖及炎癥細胞因子和趨化因子的產生，介導IL-17信號觸發的角質形成細胞調節回路。

2類風濕性關節炎（RA）

IL-17作為RA的治療靶點尚未取得成功。RA患者的滑液中高表達IL-17，會促進破骨細胞的生成。在RA小鼠模型中，抑制IL-17可減輕關節炎癥狀和軟骨破壞。但是對RA患者使用IL-17或IL-23/IL-12p40抗體時卻療效甚微或無效。目前尚不清楚具體原因，可能與疾病的異質性有關。

3化膿性汗腺炎（HS）

HS又稱為反常性痤瘡，是一種因毛囊閉鎖引起的慢性復發性炎癥皮膚病。在HS病變部位，IL-23等誘導Th17細胞分化和增殖，促進IL-17A的大量分泌。IL-17A進一步刺激產生多種趨化因子（如CXCL1、CXCL8）、IL-19及抗菌肽。因此，IL-17在炎癥反應中發揮多重促炎作用，形成持續的炎癥循環，在HS的致病過程中發揮關鍵作用。

4多發性硬化癥（MS）

MS俗稱“漸凍人癥”，是一種影響中樞神經系統（CNS）白質的自免疾病。研究發現CD4+ T細胞被激活后分化為促炎性Th1和Th17細胞，浸潤CNS導致炎癥性脫髓鞘。在雌性小鼠中，肥胖會促進Th1炎癥，惡化實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE），增加血清中IFN-α水平和CD4+T細胞的IFN-γ/STAT1信號傳導，從而惡化CNS的自身免疫性。因此，IL-17是EAE中的關鍵致病細胞因子，同樣是MS的潛在藥物靶點。

5炎癥性腸病（IBD）

IL-17在IBD中作用復雜。在IBD中免疫平衡向促炎狀態轉變，由TNF、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23和IL-17等細胞因子驅動。這些細胞因子激活免疫細胞，誘導上皮細胞死亡，損害屏障功能，抑制炎癥消退。與健康對照組相比，IBD患者的腸粘膜和固有層中含有更高水平的Th17細胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F的缺陷對結腸炎具有保護作用。

6系統性紅斑狼瘡（SLE）

SLE發病機制復雜，涉及多種細胞、炎癥因子及自身抗原。SLE患者表現出Th17/Treg免疫失衡，Th17細胞分泌IL-17引發炎癥，而Treg細胞數量減少導致功能受損。多項研究表明，SLE患者的IL-17水平會發生改變，血漿和靶器官中產生的IL-17水平與疾病嚴重程度呈正相關。但是統計學證實IL-17水平與SLE的進展呈現低正相關性，導致研究人員對IL-17與SLE之間的內在關系產生了質疑。

04為啥IL-17自免領域卷瘋了？

如上所述，IL-17在多種自免疾病中發揮關鍵作用。比如在銀屑病中，IL-17刺激角質形成細胞表達S100A8、S100A9和抗菌肽，進而使其增殖。在關節炎中，IL-17誘導成骨細胞分泌RANKL，促進破骨細胞形成。在SLE中，IL-17招募中性粒細胞，加劇組織損傷。在MS中，IL-17能促使CNS中的髓鞘降解。甚至在腫瘤中，IL-17還能夠招募具有免疫抑制作用的髓細胞，促進腫瘤生長。

IL-17在不同疾病中的作用及潛在療法（源自文獻：doi: 10.4110/in.2024.24.e2）

據Frost & Sullivan數據顯示，到2030年自免藥物市場規模有望達到1760億美元，越來越多的新藥研發企業開始對自免市場表現出濃厚的興趣。

IL-17作為自免賽道的“全-能選手”，具有眾多優勢：   

①靶點組合豐富

IL-17家族成員眾多，不僅可“近親”形成雙靶點產品，還可與其他細胞因子組合，實現“一藥多效”。   

②靶點有效性高

IL-17抑制劑顯示出比TNF、IL-12/IL-23更強的效果。   

③適應癥廣

如Secukinumab獲批的適應癥有不同類型的銀屑病、銀屑病關節炎、強直性關節炎、化膿性汗腺炎、風濕性疾病等，臨床試驗還在不斷探索更多適應癥。  

④成藥性已驗證

目前已上市的靶向IL-17家族的藥物有7款。

在研適應癥縮寫：Ps: 銀屑病；PsA: 銀屑病關節炎；AS: 強直性脊柱炎

05結語：IL-17的“詩與遠方”

從改寫教科書的基礎發現，到重塑治療格局的臨床突破，IL-17在自免疾病領域的研究見證了免疫學向精準醫學的跨越。隨著對IL-17信號通路的深入解析，IL-17靶向治療必將為更多自免疾病患者帶來新的希望。

?義翹神州自免解決方案

義翹神州提供自免疾病科研解決方案，包括靶點蛋白、細胞因子、激酶等靶點研究試劑，以及用于生物標志物的研究試劑，在推動自免疾病靶向藥物開發和早期檢測領域發揮關鍵作用。

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