Myc調控細胞生長和增殖

MYC癌基因作為近年來分子生物學的研究熱點之一，已被證實在許多的人類腫瘤的惡性進展中起重要作用。在一期（3月30日）的《細胞》（Cell）雜志上，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的Chi V. Dang發表了一篇題為“MYC on the Path to Cancer”的綜述文章，為我們深入了解MYC的分子功能、相關信號通路及在癌癥發生發展中的角色提供了重要的資料。

MYC基因是目前研究的一種核內癌基因，MYC基因家族包括3個主要成員C- Myc、N- Myc和L- Myc。其中C- Myczui早被鑒定，是禽類骨髓細胞瘤病毒轉化序列的細胞同源物。目前對于L-Myc 的作用仍了解甚少。N-Myc的表達具有組織特異性，可以在小鼠發育中替代c-Myc。原癌基因MYC是大量生長促進信號傳導通路的交叉匯合點，也是許多配體-膜受體復合物下游的即刻早期應答基因（immediate early response gene）（圖1A）。MYC的表達受到高度的控制，其表達水平受到大量近端啟動子區域內的轉錄調控模體相關機制的嚴格調控。

圖1. （A） MYC原癌基因位于受體信號轉導通路的下游，這些信號對MYC基因進行正向或負向調控。MYC生成轉率因子Myc，Myc進而與Max形成二聚物結合到靶向DNA序列或E盒（E boxes，帶有5-CANNTG-3序列）上調控與細胞生長和增殖有關的基因轉錄。WNT信號與APC一起負調控β-catenin，β-catenin核易位可參與反式激活MYC，因此APC缺失會導致組成性的致癌MYC表達。

 （B）當發生基因擴增、染色體易位或上游調控因子如APC缺失導致MYC調控失常時，MYC的表達可引起53 或Arf檢查點激活。p53或 Arf突變失去對MYC的檢查點調控，可引發MYC的全部致癌潛能。

早期研究致癌逆轉錄病毒引起暴發性雞腫瘤為發現MYC鋪平了道路，從而鑒別出了引起髓細胞瘤病的v-myc致癌基因。在宿主基因組中V-myc的同源序列就是 c-myc。盡管尋找類似的人類逆轉錄病毒無法概括人類癌癥中的逆轉錄致癌基因，但也有研究發現人類MYC通常在伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）中因平衡染色體易位而發生改變，因此是一種真正的人類癌基因。MYC經常在多發性骨髓瘤中發生易位，也是在各種不同人類癌癥中擴增程度zui高的癌基因之一。有研究表明人類結腸癌中Wnt-APC信號缺陷可促進TCF轉錄激活MYC。在T細胞白血病中MYC處于失控Notch信號通路的下游。因此在通往癌癥的道路上zui常見到MYC的改變。

除了在腫瘤形成中的作用，MYC還可以與Sox2、Oct4和 KLF4一起共同將成纖維細胞重編程到多能干細胞狀態。基于它在細胞生長、增殖、腫瘤形成和干細胞中的中心作用，作者Chi V. Dang在文章中表示他帶著以下的這些關鍵問題，例如MYC的蛋白質產物Myc的分子功能是什么？MYC如何促成了腫瘤形成？MYC原癌基因與在各種人類癌癥中發現的失控形式之間的差異？MYC或Myc的靶基因能否成為癌癥治療的靶點？向我們回顧總結了當前對于MYC的了解。

（生物通：何嬙）

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