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PF-8380

MCE 國際站：PF-8380 hydrochloride

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-13344A

CAS：2070015-01-7

純度：98.59%

存儲條件：4°C, sealed storage, away from moisture *In solvent : -80°C, 6 months; -20°C, 1 month (sealed storage, away from moisture)

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：PF-8380 hydrochloride 是一種有效的 autotaxin 抑制劑，體外酶實驗和人類全血細胞實驗中，IC50 分別為 2.8 nM 和 101 nM。

生物活性：PF-8380 hydrochloride 是一種有效的autotaxin 抑制劑，在分離酶測定中的 IC₅₀ 為 2.8 nM，在人全血中為 101 nM。 IC50 和靶標：IC50：2.8 nM（Autotaxin）^[1] 體外： PF-8380 還通過 IC₅₀ 的 1.16 nM 與 FS-3 底物。當使用胎兒成纖維細胞產生的酶與溶血磷脂酰膽堿 (LPC) 作為底物結合使用時，PF-8380 的效力得以維持。在用 PF-8380 孵育 2 小時的人全血中，autotaxin 被抑制，IC₅₀ 為 101 nM^[1]。自分泌運動因子 (ATX) 是一種具有溶血磷脂酶 D (lysoPLD) 活性的酶，可催化從溶血磷脂酰膽堿 (LPC) 產生溶血磷脂酸 (LPA)。用 1 μM PF-8380 預處理 GL261 和 U87-MG 細胞，然后進行 4 Gy 照射導致克隆形成存活率降低，遷移減少（GL261 中 33%；P=0.002，U87-MG 中 P=0.002 和 17.9%；P=0.012） ，減少侵襲（GL261 中為 35.6%；P=0.0037，U87-MG 中為 31.8%；P=0.002），并減弱輻射誘導的 Akt 磷酸化^[2]。 體內： PF-8380 的藥代動力學特征在 1 mg/kg 的靜脈內劑量和 1 至 100 mg/kg 的口服劑量下評估 24 小時。 PF-8380 的平均清除率為 31 mL/min/kg，穩態分布容積為 3.2 L/kg，有效 t_1/2 為 1.2 h。口服生物利用度適中，范圍從 43% 到 83%。血漿濃度隨著單次口服劑量的增加而增加，但 C_max 增加的速率大約與 1 到 10 mg/kg 的劑量成正比，而不是與 10 到 100 mg/kg 的劑量成正比。按曲線下面積估計的 PF-8380 暴露與劑量大致成正比，線性高達 100 mg/kg。采集后立即測量血漿 C16:0、C18:0 和 C20:0 LPA 水平。 3 mg/kg 劑量在 0.5 小時時觀察到 LPA 水平的最大降低，所有 LPA 在 24 小時時恢復到或高于基線^[1]。用 10 mg/kg PF-8380 治療可適度增加腫瘤相關血管 20% (P=0.497)。與對照相比，在 4 Gy 照射前 45 分鐘處理 PF-8380 與對照相比，血管分布減少了近 48% (P=0.031)，與單獨接受輻射的小鼠相比，血管分布減少了 65% (P=0.011)^[2]。

體外：PF-8380 還可抑制大鼠自分泌運動因子，其 IC50 為 1.16 nM，以 FS-3 為底物。當使用胎兒成纖維細胞產生的酶與溶血磷脂酰膽堿 (LPC) 結合作為底物時，PF-8380 的效力得以保持。在與 PF-8380 孵育 2 小時的人類全血中，自分泌運動因子受到抑制，IC50 為 101 nM[1]。自分泌運動因子 (ATX) 是一種具有溶血磷脂酶 D (lysoPLD) 活性的酶，可催化溶血磷脂酰膽堿 (LPC) 產生溶血磷脂酸 (LPA)。用 1 μM PF-8380 預處理 GL261 和 U87-MG 細胞，然后進行 4 Gy 輻射，可導致克隆形成存活率降低、遷移率降低（GL261 中為 33%；P=0.002；U87-MG 中為 17.9%；P=0.012）、侵襲率降低（GL261 中為 35.6%；P=0.0037；U87-MG 中為 31.8%；P=0.002），并減弱輻射誘導的 Akt 磷酸化[2]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

體內：PF-8380 的藥代動力學特征是在靜脈注射劑量 1 mg/kg 和口服劑量 1 至 100 mg/kg 時評估的，給藥時間為 24 小時。PF-8380 的平均清除率為 31 mL/min/kg，穩態分布容積為 3.2 L/kg，有效 t1/2 為 1.2 小時。口服生物利用度中等，范圍為 43% 至 83%。單次口服遞增劑量時血漿濃度升高，但 Cmax 的增加速度與劑量從 1 至 10 mg/kg 大致成正比，與劑量從 10 至 100 mg/kg 成反比。通過曲線下面積估計的 PF-8380 暴露量與劑量大致成正比，線性高達 100 mg/kg。采集后立即測量血漿 C16:0、C18:0 和 C20:0 LPA 水平。 3 mg/kg 劑量組在 0.5 小時后 LPA 水平降低至最大，24 小時后所有 LPA 水平恢復至基線水平或以上[1]。10 mg/kg PF-8380 治療可使腫瘤相關血管分布略微增加 20%（P=0.497）。與對照組相比，在 4 Gy 輻射前 45 分鐘接受 PF-8380 治療可使血管分布減少近 48%（P=0.031），與僅接受輻射的小鼠相比，血管分布減少 65%（P=0.011）[2]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

動物實驗：大鼠[1]使用體重 275 至 300 克的雄性 Lewis 大鼠，讓其適應周圍環境約 1 周，并隨意提供食物和水。在研究前至少 1 天，用異氟烷對動物進行麻醉（以產生效果），并在頸動脈中植入庫蚊血管導管。在給藥前，將動物在庫蚊籠中過夜適應。使用庫蚊自動采血器的“tend"功能保持頸動脈導管的通暢。動物禁食一夜后，通過口服管飼法以 1、3、10、30 和 100 mg/kg 的劑量服用 PF-8380。在給藥后 0.25、0.5、1、2、4、6、8 和 24 小時，從頸動脈采集血液，并使用庫蚊自動采血器進行采集。將血液離心，收集血漿以分析 PF-8380 和 LPA 濃度。將 GL261 細胞 (1×106) 注射到裸鼠的右后肢。一旦可觸及腫瘤，將小鼠蛇形分類成六到七只動物的組，這些動物代表相似的腫瘤大小分布（范圍=240 mm3）。連續五天，每天一次腹膜內注射載體 (DMSO) 或 PF-8380，劑量為 10 mg/kg 體重。注射藥物 45 分鐘后，用異氟烷麻醉小鼠并放置在 RS2000 輻照器中。然后連續五天每天用 2 Gy 照射它們，總共 10 Gy。使用鉛塊（10 毫米厚）遮擋頭部、胸部和腹部。使用外部可追蹤數字卡尺縱向監測腫瘤大小。當腫瘤體積達到約 10 mm3 或潰瘍明顯時，通過頸椎脫位法處死小鼠。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：將 HUVEC (1×106) 和 bEnd.3 細胞 (1×106) 接種在 100 mm 板中，24 小時后，將 U87-MG (2×106) 和 GL261 (2×106) 細胞接種到 transwell 插入物上。共培養 24 小時后，用 1 μM PF-8380 或載體對照 DMSO 處理細胞 45 分鐘，然后用 0、2、4、6 或 8 Gy 進行照射。在與 PF-8380 或 DMSO 共培養處理后，計算 U87-MG 和 GL261 細胞的數量，以便標準化接種效率。孵育 7 至 10 天后，用 70% EtOH 固定板，并用 1% 亞甲藍染色。通過在顯微鏡下觀察板來計數由 >50 個細胞組成的菌落。存活分數的計算公式為（菌落數/接種細胞數）/（相應對照的菌落數/接種細胞數）。通過曲線擬合計算 D0 和 n 的 alpha/beta 模型來分析存活曲線[2]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

激酶實驗：FS-3 底物在 500 μM 的測定緩沖液中溶解，以一次性等分試樣在 -20°C 下冷凍保存長達 4 周。重組自分泌運動因子在 Tris 緩沖鹽水（140 mM NaCl、5 mM KCl、1 mM CaCl2、1 mM MgCl2、50 mM Tris，pH 8.0）中稀釋，在 37°C 下與化合物在 DMSO 或單獨的 DMSO（最終 1% DMSO）中孵育 15 分鐘，然后加入 FS-3 開始反應，最終濃度為 1 μM。反應在 37°C 下進行 30 分鐘，并在 520 nm 下監測，直到未抑制對照與無酶對照相比 Z′≥0.5。使用四參數擬合 [1] 重復測定三次 IC50。 MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

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參考文獻：

[1]. Gierse J, et al. A novel autotaxin inhibitor reduces lysophosphatidic acid levels in plasma and the site of inflammation. J Pharmacol Exp Ther. 2010 Jul;334(1):310-7.
[2]. Bhave SR, et al. Autotaxin Inhibition with PF-8380 Enhances the Radiosensitivity of Human and Murine Glioblastoma Cell Lines. Front Oncol. 2013 Sep 17;3:236.