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許多藥物片劑需要進(jìn)行包衣以改善其性能。包衣可用于掩蓋活性藥物成分（API）的味道，以及通過(guò)控制藥物釋放來(lái)控制溶出的部位和速率，幫助吸收、減少副作用或延長(zhǎng)藥效。因此，包衣的完整性和厚度可能是片劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。包衣必須均勻覆蓋整個(gè)片劑且厚度適宜，既可以將API安全地運(yùn)輸?shù)筋A(yù)期作用部位，但又不能使片劑通過(guò)作用部位而不溶解。因此，快速、可靠地測(cè)量和控制包衣完整性至關(guān)重要。

本文采用麥克儀器AccuPyc系列氣體置換法密度儀和GeoPyc系列包裹密度分析儀，研究并比較了包衣和未包衣片劑的特性。這兩種儀器可分別測(cè)量骨架體積和包裹體積，由體積數(shù)據(jù)結(jié)合樣品質(zhì)量可以產(chǎn)生四個(gè)參數(shù)，即骨架密度、包裹密度以及樣品的孔隙率、固體含量。其中，固體含量可由[（100-孔隙率）/ 100]計(jì)算得出。這些參數(shù)將在下文的“物理特性入門”中進(jìn)一步討論。

這項(xiàng)研究的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了劃痕片和分裂片劑對(duì)骨架密度和孔隙率的影響，以及如何利用這些參數(shù)來(lái)評(píng)估包衣質(zhì)量。本文將結(jié)合相關(guān)數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)明這兩種測(cè)量方法監(jiān)測(cè)包衣工藝的潛力與價(jià)值。

儀器介紹

AccuPyc氣體置換法密度儀

AccuPyc密度儀（圖1）采用氣體置換法，它具有兩個(gè)經(jīng)過(guò)精密體積校準(zhǔn)的倉(cāng)室，即樣品倉(cāng)和擴(kuò)展倉(cāng)。測(cè)試時(shí)首先將樣品裝入樣品倉(cāng)中，并通過(guò)閥門（a）將樣品倉(cāng)充高到一定壓力，待氣體達(dá)到平衡后壓力傳感器（t）記錄此時(shí)的平衡壓力。然后氣體通過(guò)閥門（b）擴(kuò)散至擴(kuò)展倉(cāng)，并再次記錄平衡壓力。應(yīng)用理想氣體定律，根據(jù)已知的倉(cāng)室體積和測(cè)量壓力值可算出樣品體積。由于氣體可以進(jìn)入所有可達(dá)的開(kāi)放孔隙空間，因而所測(cè)體積是樣品的骨架體積。關(guān)于這方面測(cè)試流程更完整的描述，可查看application note 180“制藥過(guò)程控制中片劑體積、密度和孔隙率的測(cè)定”。

圖1 AccuPyc氣體置換法密度儀及其原理示意圖

GeoPyc包裹密度分析儀

GeoPyc包裹密度分析儀（圖2）使用已知直徑的精密圓筒作為樣品倉(cāng)，通過(guò)在倉(cāng)體中裝入自由流動(dòng)的準(zhǔn)流體固體置換介質(zhì)來(lái)測(cè)量樣品的包裹體積。

測(cè)試過(guò)程中，樣品倉(cāng)不斷地旋轉(zhuǎn)攪動(dòng)并使得介質(zhì)振動(dòng)，同時(shí)活塞使其壓縮到設(shè)定的固結(jié)力（步驟1：空白位置A），以確定介質(zhì)體積。然后將樣品加入樣品倉(cāng)中，并重復(fù)壓實(shí)過(guò)程（步驟2：測(cè)量位置B）。樣品體積是根據(jù)活塞為達(dá)到相同固結(jié)力而移動(dòng)的距離差h（步驟2：位置A和B之間的距離）計(jì)算出來(lái)的。

在測(cè)試過(guò)程中，無(wú)論樣品的幾何形狀如何，麥克儀器的DryFlow置換介質(zhì)都會(huì)在樣品表面緊密貼合，但不會(huì)進(jìn)入到孔隙中。因此，所測(cè)得的體積稱為包裹體積。

圖2 GeoPyc包裹密度分析儀及其原理示意圖

實(shí)驗(yàn)過(guò)程

使用AccuPyc和GeoPyc系列儀器測(cè)試了消食片和腸溶阿司匹林片劑樣品。未包衣的消食片可以在口中咀嚼和吞咽，它們會(huì)在胃酸中發(fā)生反應(yīng)并溶解。相反，阿司匹林腸溶片采用了聚合物包衣，可使片劑完整地通過(guò)胃部。這種聚合物不會(huì)與胃酸發(fā)生反應(yīng)，而會(huì)在小腸的更高堿性條件下迅速分解，從而實(shí)現(xiàn)片劑定向溶解和API吸收。

為了有效評(píng)估儀器系統(tǒng)檢測(cè)包衣缺陷的能力，實(shí)驗(yàn)對(duì)整片，有劃痕（模擬包衣層的破壞）和裂開(kāi)一半的片劑進(jìn)行了探究測(cè)試（圖3）。包衣和未包衣的兩種類型片劑均以相同的方式進(jìn)行處理，其中未包衣片劑作為對(duì)照組，并對(duì)每個(gè)樣品進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，以獲得較為準(zhǔn)確且全面的數(shù)據(jù)結(jié)果。

所有樣品的準(zhǔn)備和測(cè)試，包括系統(tǒng)校準(zhǔn)、12個(gè)樣品的數(shù)據(jù)采集和測(cè)試，在約4.5小時(shí)內(nèi)完成。有關(guān)實(shí)驗(yàn)方法、儀器設(shè)置和數(shù)據(jù)處理步驟的詳細(xì)信息可參閱單獨(dú)的White Paper。如需獲取有關(guān)White Paper的更多信息，請(qǐng)與我們聯(lián)系。

圖3 對(duì)完整、有劃痕及裂開(kāi)半片的包衣和未包衣片劑進(jìn)行測(cè)量

結(jié)果分析

圖4為兩組片劑骨架密度和孔隙率的差異圖。由圖可以看到在不同樣品中這兩個(gè)參數(shù)的變化非常大。圖中數(shù)據(jù)的差值是通過(guò)每個(gè)樣品的測(cè)試值減去對(duì)應(yīng)測(cè)量參數(shù)的低值，即每組數(shù)據(jù)中完整片劑的值獲得。

首先看骨架密度變化的數(shù)據(jù)圖（圖4左方）。由圖中很明顯可以看出，劃痕或裂開(kāi)一半對(duì)阿司匹林包衣片劑的影響遠(yuǎn)大于對(duì)未包衣消食片的影響。對(duì)于消食片，裂開(kāi)一半片劑的變化量是劃痕片的兩倍，但從值來(lái)看，其變化與測(cè)量誤差大致相當(dāng)，因此，這一趨勢(shì)的統(tǒng)計(jì)意義不大。相比之下，劃痕阿司匹林包衣片劑在密度上有顯著變化，進(jìn)一步的破損（裂開(kāi)一半）引起的變化不大。以上結(jié)果表明，骨架密度的變化可能是片劑包衣受損的敏感指標(biāo)。

由阿司匹林包衣片的孔隙率數(shù)據(jù)圖（圖4右方）可以看出，從整片、劃痕片再到裂開(kāi)半片的孔隙率表現(xiàn)出較為明顯的線性趨勢(shì)。這些數(shù)據(jù)表明，一旦內(nèi)部這些未包衣材料暴露出來(lái)，片劑將變得更加多孔，這也與預(yù)期結(jié)果相符。對(duì)于消食片（淺藍(lán)色條），相比于密度結(jié)果，其孔隙率結(jié)果顯示出比預(yù)期更為明顯的趨勢(shì)。這可能是由于壓片時(shí)壓實(shí)不均勻，導(dǎo)致片劑不均一，其外表面比中心更致密、孔隙更少。綜上所述，這兩組數(shù)據(jù)表明，雖然孔隙率可用于檢測(cè)包衣完整性，但由于包衣和未包衣片劑都顯示出相同的趨勢(shì)，因而在這里密度參數(shù)更能直觀表明包衣情況。

圖4 不同類型片劑的密度及孔隙率變化差異圖。

劃痕和裂開(kāi)半片對(duì)阿司匹林包衣片的影響更為顯著

結(jié)論

在藥物制劑的過(guò)程控制和質(zhì)量控制中，將AccuPyc和GeoPyc系列密度儀結(jié)合使用可以快速高效地監(jiān)測(cè)片劑的包衣完整性。

AccuPyc和GeoPyc結(jié)合使用可以快速、可靠地測(cè)量五種物理特性，并將這些特性應(yīng)用于制藥的過(guò)程控制中。

以上數(shù)據(jù)清楚地表明:

?由于片劑包衣的不完整，其孔隙度和骨架密度都會(huì)發(fā)生變化

?密度結(jié)果能夠區(qū)分并檢測(cè)到相對(duì)較小的表面缺陷

物理特性入門—密度、體積和孔隙率

密度

來(lái)是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的參數(shù)，其定義為質(zhì)量除以體積。在實(shí)驗(yàn)室測(cè)量中，密度單位通常以g/cm3表示。然而，由于存在多種體積定義和測(cè)量方法，由此產(chǎn)生了不同的密度概念。

體積

在本文所描述的研究中，包裹密度和骨架密度是根據(jù)以下測(cè)量確定的：

?包裹體積，即樣品在空間中占據(jù)的體積，包括樣品的固體體積及其中的所有孔隙或空隙體積

?骨架體積，即構(gòu)成樣品的實(shí)際固體的體積

孔隙率

孔隙率是無(wú)量綱值，通常以百分比表示。它可以量化樣品中的固體含量以及孔隙空間。當(dāng)使用體積值時(shí)，可以用以下公式計(jì)算孔隙率，并且與質(zhì)量無(wú)關(guān)。另外還有一個(gè)采用密度值來(lái)計(jì)算孔隙率的公式，由于孔隙度與質(zhì)量無(wú)關(guān)，因而此處選擇采用體積表示的公式。

根據(jù)孔隙率還可以算出固體含量，公式如下：

孔隙率和固體含量是相互關(guān)聯(lián)的，孔隙率描述了孔隙空間的量，而固體含量描述了給定樣品中固體的量。因此，孔隙率越高則表明樣品中總孔體積越大，對(duì)應(yīng)的固體含量就越低，反之亦然。

圖5 單獨(dú)測(cè)量包裹密度或骨架密度都非常有意義，

但也可以結(jié)合使用來(lái)確定孔隙率和固體含量
 

關(guān)于麥克儀器公司

麥克儀器公司是專業(yè)提供表征顆粒，粉體和多孔材料的物理性能，化學(xué)活性和流動(dòng)性的高性能設(shè)備的生產(chǎn)商。我們的技術(shù)包括：比重密度法、吸附、動(dòng)態(tài)化學(xué)吸附、顆粒大小和形狀、壓汞孔隙度測(cè)定、粉末流變學(xué)和催化劑活性測(cè)試。公司在美國(guó)、英國(guó)和西班牙設(shè)有研發(fā)和生產(chǎn)基地，并在美洲、歐洲和亞洲設(shè)有直銷和服務(wù)業(yè)務(wù)。麥克儀器是創(chuàng)新性的公司，產(chǎn)品是著名的政府和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的10,000多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的儀器。我們擁有科學(xué)家和積極響應(yīng)的支持團(tuán)隊(duì)，通過(guò)將Micromeritics技術(shù)應(yīng)用于客戶的需求，幫助客戶獲得成功。更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)