NK2R細(xì)胞篩選模型

時(shí)間：2025-3-14閱讀：345

隨著社會進(jìn)步人們生活水平的提高，肥胖人群急劇攀升。肥胖不僅讓人困擾，還能引發(fā)多種疾病：如2型糖尿病、心臟病、脂肪肝以及某些癌癥。有機(jī)構(gòu)預(yù)測到2030年，減肥藥市場將達(dá)到1500億美元。

最近幾年，以GLP-1受體激動劑為代表的減肥藥，無疑是人類健康領(lǐng)域最偉大的突破之一。2024年藥品中GLP-1受體激動劑獨(dú)占倆席（Ozempic 和Mounjaro）且兩款藥物的全球銷售額均超百億美元。但GLP-1受體激動劑使用過程中，約10%會因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而終止用藥，這也為尋找更新迭代的減肥藥提供了方向。

NK2R即神經(jīng)激肽-2受體 (Neurokinin-2 Receptor)，是一種G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它參與調(diào)節(jié)情緒、認(rèn)知等多種神經(jīng)活動；在外周組織，特別是在平滑肌細(xì)胞上，可調(diào)節(jié)胃腸道、呼吸道等器官的生理功能，在此方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。2024年11月13日，丹麥科學(xué)家Zachary Gerhart-Hines等人在Nature 發(fā)表題為“NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases"的文章，發(fā)現(xiàn)了一種肥胖治療新靶點(diǎn)：神經(jīng)激肽2受體(NK2R)，基于該靶點(diǎn)開發(fā)的藥物長效NK2R激動劑可實(shí)現(xiàn)降低食欲+增加能量消耗的雙重作用，提高胰島素敏感性，且不會引起肌肉質(zhì)量下降。

constitution

NK2R 在調(diào)節(jié)食物攝入和能量消耗中的雙重作用

臨床上對于肥胖、糖尿病發(fā)生可能性以及糖尿病的治療過程中一直以糖化血紅蛋白（HbA1c）作為關(guān)鍵檢測指標(biāo)，它是血液內(nèi)的葡萄糖與血紅蛋白結(jié)合體。糖化血紅蛋白家族由HbA1a、HbA1b、HbA1c組成，其中HbA1c占約70%。HbA1c結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定，血糖水平短暫波動無法影響它的生成，使其在血液中的含量能夠保持穩(wěn)定水平，因此以HbA1c為參考的血糖監(jiān)測結(jié)果可反映人體在過去8~12周的血糖平均水平。在Zachary等人的文章中，NK2R的表達(dá)與HbA1c水平高度相關(guān)。該團(tuán)隊(duì)對超過38萬的歐洲血統(tǒng)個(gè)體數(shù)據(jù)研究中發(fā)現(xiàn)，一些與HbA1c有關(guān)的變異基因會使NK2R表達(dá)量上升，這些變異基因攜帶者體內(nèi)的NK2R表達(dá)水平顯著高于其他人群，且肥胖率及脂肪占比更低，這一數(shù)據(jù)進(jìn)一步說明了NK2R在能量攝入及代謝調(diào)控方面起到關(guān)鍵作用。

在文章研究部分，科研人員對肥胖模型小鼠注射了一種NK2R的天然配體激動劑后發(fā)現(xiàn)這些肥胖小鼠體重在短期明顯下降，分析結(jié)果表明小鼠的能量消耗顯著增加，食物攝入下降約20%，且該代謝效應(yīng)并不依賴于瘦素（Leptin）信號通路。此外，科研人員發(fā)現(xiàn)優(yōu)化后的NK2R激動劑EB1002不僅使小鼠在單次注射后的7天內(nèi)體重持續(xù)下降約15%，還能提高小鼠對胰島素的敏感性，促進(jìn)白色脂肪組織攝取葡萄糖，且能激活下丘腦弓狀核和室旁核神經(jīng)元來抑制因瘦素或黑皮質(zhì)素4受體缺失引起的高食欲狀態(tài)。這個(gè)結(jié)果表明該靶點(diǎn)可能在抗肥胖領(lǐng)域中，遠(yuǎn)比合并糖尿病的肥胖具有更廣泛的應(yīng)用前景。

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