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CD133是近年在干細胞領域研究較為活躍的細胞膜糖蛋白之一,常表達于未成熟的造血干細胞或祖細胞,新近有報道認為它在腦腫瘤、前列腺癌、小鼠的 Lewis肺癌、B16黑色素瘤的干細胞中均有表達,已被認為是這些腫瘤干細胞的標志之一。miltenyi biotec公司（德國美天旎公司）擁有CD133全系列產品的。
 
美天旎公司部分CD133*：

 

一.　CD133的分子結構
人CD133抗原為5次跨膜糖蛋白，目前發現的同源性抗原有CD133_1和CD133_2，其基因分別定位在人類的4號和2號染色體上，分析CD133 的基因結構發現，CD133_1基因至少含有27個外顯子，CD133_2基因比CD133_1基因少1個27bp的4號外顯子。CD133_1抗原 cDNA全長為3 794 bp，其中5′端有37 bp的非翻譯區，3′端有1 159 bp的UTR，中間為2598bp的開放閱讀框，編碼865個氨基酸的蛋白。轉錄起始密碼子ATG位于38bp處，ATG之后還有一編碼19個氨基酸的信 號肽序列,終止密碼子位于第2763位,第3 906核苷酸處有一長20 bp的polyA序列。CD133_1與CD133_2的相對分子質量分別為120 KD和112 KD，CD133_2由含856個氨基酸的肽鏈組成，比CD133_1少9個位于E1區的氨基酸[2]。在發現人CD133的同年，在小鼠中也發現了 CD133_1的同源性抗原并命名為Prominin_1，二者具有60％的相似結構，之后，成功克隆出Prominin_2，與Prominin_1和 人CD133分別有29％和26％的相似結構，認為是 Prominin_1的同源性抗原。CD133的功能目前尚不清楚，存在于C端的酪氨酸暗示它可能是通過酪氨酸殘基磷酸化作用而發揮級聯效應的生長因子受 體。
 
二. CD133陽性的腫瘤干細胞
利用某些干細胞標志物與腫瘤細胞標志物相結合的方法確定腫瘤干細胞特異性的標志物，是當前腫瘤干細胞篩選的主要手段。已有報道發現，在多種腫瘤細胞系上發 現有CD133兩種抗原mRNA的表達。CD133_2抗原的mRNA在肺癌細胞系、胰腺癌細胞系以及乳腺癌細胞系等細胞表面高表達，而CD133_1抗 原的mRNA高表達于視網膜母細胞癌細胞系以及與其起源相同的癌細胞表面。作為干細胞特異性表面抗原，CD133的mRNA能在多種癌細胞系中檢測到，提 示CD133可能是一種腫瘤干細胞的廣譜標記物，可用于篩選一些尚未分選出的腫瘤干細胞或者進一步純化已分選出的腫瘤干細胞。

2.1　CD133陽性的白血病干細胞
CD133首先是作為造血干/祖細胞表面標志物而被發現，并被認為是比CD34更早期的表面抗原。近來研究表明，有些白血病干細胞的表面也攜帶有 CD133抗原，*報道12例白血病患者CD133的表達情況，11例CD34＋患者中CD133高表達的有3例，弱表達4例，陰性4例，CD34與 CD133兩種抗原雖會出現共表達，但是二者仍有顯著的不同。之后研究發現CD133在急性髓系白血病和急性淋巴細胞白血病中都有表達，利用CD133抗 體檢測了298份多型白血病細胞標本，包括急性髓樣白血病142份，急性淋巴細胞白血病119份，CD34＋ve雙型急性白血病l3份，CD34＋ve慢 性髓樣白血病血危象24份(21份骨髓來源血細胞和3份淋巴細胞)，發現114份標本中CD133為陽性表達，在AML樣本中CD133明顯在CD34＋ 細胞中高表達。通過分析來自臍帶血和外周血的CD133＋造血干細胞內干細胞基因的表達情況，與對照組CD133－造血干細胞的比較發現，表達水平上調至 少2倍以上的基因總共有244個，其中包括在急性白血病細胞中異常表達的基因如MPL,FLT3, HOXA9,
MEIS1, MLLT3, KIT, TIE, GATA_2, HOXA5, HOXA10, HLF, MYCN, EVI1, MYB, FHL1和HMGA2等，暗示某些基因異常表達的CD133＋造血干細胞可能是白血病干細胞的重要來源之一。
 
2.2　CD133陽性的腦腫瘤干細胞
CD133在腦腫瘤干細胞中的研究zui為深入，zui早是從腦腫瘤組織內分選出多種與干細胞相似的腫瘤源性細胞，包括星型細胞瘤、膠質母細胞瘤和惡性成神經管細 胞瘤，并鑒定出這些腦腫瘤干細胞表面標志為CD133。他們將100個CD133陽性的癌細胞注入NOD_SCID小鼠腦后，發現這些細胞就足以使小鼠長 腦瘤。但是在對照試驗中，將10萬個CD133陰性的癌細胞注射入小鼠腦中，也無腦瘤生長。利用CD133作為標志物，通過流式細胞儀分別收集CD133 陽性和陰性細胞，然后接種至小鼠顱內、腹腔和皮下，結果發現CD133陰性細胞無致瘤能力，而CD133陽性細胞的致瘤率為50％～100％。這些實驗都 支持CD133是腦腫瘤干細胞的特異性標志物之一。zui近有報道用電離輻射處理人的神經膠質瘤組織，發現CD133＋膠質瘤細胞出現富集，占腫瘤細胞總數的 比例是未經輻射處理組的4倍，進一步研究發現CD133＋膠質瘤細胞能優先激活DNA損傷修復機制來抵抗輻射，從而導致腫瘤的復發，這一點較為符合腫瘤干 細胞的特征。此外還有實驗表明，CD133＋膠質瘤細胞能通過HEDGEHOG(HH)_GLI途徑調控CD133＋干細胞基因的表達和維持CD133＋ 腦膠質腫瘤干細胞自我更新，也在一定程度上解釋了CD133表型細胞具有干細胞特性的內在原因。

2.3　CD133陽性的大腸癌干細胞
早期對大腸癌干細胞的鑒定是根據Sca_1、keratin_6integrinβ1，Musashi_1與hesl等表面標志，但近來研究發 現，CD133也可以作為大腸癌尤其是結直腸癌干細胞鑒定的特異性標記物，將大腸癌CD133＋細胞經皮注射到免疫缺陷的小鼠身上培養，發現可迅速復制出 原腫瘤細胞，并可在數代之間連續繁殖，且腫瘤細胞在快速生長過程中沒有顯著的表型改變；而CD133－細胞在同等條件下卻并不形成腫瘤。研究結腸癌干細胞 時鑒定了一類具有干細胞性質的結腸癌細胞 ，CC_IC是結腸癌中啟動癌細胞生長并能自我更新的細胞，他們將人的結腸癌細胞注射到免疫缺陷小鼠的腎下被膜處移植培養，利用有限稀釋分析術發現平均在 5.7×104個未分選的結腸癌細胞中才能測到1個CC_IC，而在分選出的CD133＋癌細胞中平均每262個細胞中就有1個CC_IC，在 CD133＋癌細胞中CC_IC濃縮了200多倍，因此可以認為結腸癌干細胞中在CD133＋細胞中高度富集。
 
2.4　CD133陽性的前列腺癌干細胞
關于前列腺癌干細胞標志物的zui早報道將前列腺增生組織和前列腺癌標本消化成單細胞并用結合CD57抗體的磁珠去除腔面細胞，然后將基底細胞分為 a2β1hi和a2β1low兩組，再用CD133抗體磁珠分別從兩細胞中分選干細胞，結果表明約1％的人前列腺基底細胞表達CD133且*于 a2β1hi細胞群內，異體移植試驗證明CD133細胞能夠在NOD_SCID小鼠體內形成腫瘤，并且能分化形成基底及腔面細胞。而CD133－細胞不具 備上述能力。之后，宣布成功分選出CD44＋／a2β1hi／CD133＋表型的前列腺癌干細胞，他們從前列腺癌手術切除的標本中分選出3群細 胞：CD44＋／a2β1hi／CD133＋表型的細胞為前列腺癌干細胞，表型為CD44＋／a2β1hi／CD133－的短暫擴增細胞和 CD44/a2β1low的定向基底細胞，CD44＋／a2β1hi／CD133＋具有很強的體外增殖潛能，傳代培養30代后仍有較強的增殖能力，而且在 基質膠中的侵襲能力和在免疫缺陷小鼠體內的致瘤能力均遠大于CD44＋／a2β1hi／CD133－表型細胞。進一步觀察發現，前列腺癌干細胞發生分化 后，CD133表達大大下降。
 
2.5　CD133陽性的胰癌干細胞
胰腺癌干細胞的分選zui早是選用ESA、CD44和CD24。后來發現作為干細胞標志物的CD133和ABCG2能在約占40％的人胰腺癌細胞中共表達，并 提出CD133可能是胰腺癌干細胞的抗原標志。zui近發現人的胰腺癌組織存在CD133陽性表達的干細胞，這些細胞具有致瘤性，能強烈抵抗化學藥物的作用。 進一步研究發現，CD133＋細胞中存在表達趨化因子受體CXCR4的一個亞型，當研究人員將這個亞型的細胞注射入小鼠時，小鼠會形成原代腫瘤并發生轉 移。但是當利用CXCR4抗體進行預培養或者消耗完CXCR4＋細胞的時候，小鼠就只保持致瘤性，而喪失了腫瘤轉移能力。這暗示表達CXCR4受體的 CD133＋細胞與胰腺癌干細胞有很大關系。

 
2.6　CD133陽性的肝癌干細胞
肝癌是zui常見的惡性腫瘤之一，確定肝癌干細胞的標記物對于有效治療肝癌有重要意義。利用免疫組化的方法使用CD34與c_kit標志物對肝細胞癌及肝內膽 管細胞癌進行鑒定，認為肝癌可能來源于肝前體細胞，zui近，用CD133鑒定肝癌干細胞，檢測到CD133抗原僅在Huh_7細胞中表達，體外實驗發現相對 CD133－Huh_7細胞，CD133＋ Huh_7細胞有著更高的增殖潛能，且成熟肝細胞標志物mRNA的水平較低，而肝癌早期標志物AFP的mRNA水平明顯高于對照組。用多種已確定的干細胞 特異標記物來分選純化肝癌組織，zui終鑒定和分選出了一小部分CD133陽性表達的具有干細胞特性的肝癌細胞。這些CD133＋細胞具有較強的體內致瘤能 力，可以檢測到干細胞基因的表達，能自我更新并具備橫向轉化為非肝細胞的能力。
 
2.7　CD133陽性的其他腫瘤干細胞
隨著CD133在腫瘤干細胞中研究的深入，人們認為CD133在其他的腫瘤中也可以用來分選和鑒定腫瘤干細胞。用聯合標記物VEGFR1＋/CD133＋ /CD34＋/CD113＋分選出了小鼠肺癌，B16黑色素瘤中的腫瘤干細胞，在非小細胞肺癌內皮祖細胞上發現有CD133分子表達。報道在腎腫瘤組織中 發現了CD133陽性表達的腎腫瘤干細胞。在惡性黑色素瘤中發現分別有CD133和CD133/ ABCG表達的腫瘤干細胞
 
三．關于臍帶血的CD133+ 細胞
研究人員利用取自人類臍帶血經增生后的CD133+ 細胞直接注入心肌梗塞的大鼠心臟，評估做為治療心肌梗塞的可行性。有心臟血管高危險因子的病人通常有較少的血管細胞，這些血管細胞在試管內的培養 也較衰老靜止，因此使用來自人類臍帶血的血管細胞是另一個方式可以補充病人或老人受損的干細胞功能。
 
研究人員發現這些擴增后的細胞會有成熟血管細胞的標幟，在試管內也會形成管狀的構造，也有血管內皮生長因子訊息RNA的表達，細胞經60天培養可以增加 70倍，仍維持其功能。給予此純化及擴增的細胞可以顯著地增加左心室血量射出比率，改善心收縮功能。總結的說，來自臍帶血純化的CD133+細胞經增生 后，不失去其生物活性功能，不論純化或增生的細胞在心肌細胞的重塑治療上都有好的效果。當然更進一步的臨床前試驗必須*行以評估增生的CD133+細胞 是否比純化的CD133+ 細胞有更佳的臨床治療效果。